Team:SupBiotech-Paris/Conclusion1Fr

= Conclusion =

La vectorisation rencontre un certain nombre de problèmes comme la stabilité, la toxicité, le ciblage, la résistance ou furtivité au système immunitaire, le passage de la membrane, et l’industrialisation. Le Double Vector System (DVS) offre une clé à ces problématiques majeures. Le DVS est composé d’un premier vecteur tissulaire, de type bactérien, capable d’atteindre un tissu et d’un second vecteur, de type phagique, capable d’atteindre une cellule cible. Une fois sa cible atteinte, il libère un plasmide thérapeutique qui a une action contre la maladie.

Le premier vecteur: Mycobacterium avium, se dirige vers le tissu d’intérêt pour lequel il a une grande affinité. Il résiste au système immunitaire grâce à sa paroi cellulaire et a une faible toxicité pour son hôte. Une fois dans le tissu cible, il crée le second vecteur, le vecteur cellulaire. Le vecteur cellulaire cible le type cellulaire d’intérêt, ce qui augmente la spécifité du DVS. Le vecteur cellulaire s’internalise dans les cellules cibles grâce à des protéines virales exposées à sa capside. Ces protéines lui apporte la capacité de passer la membrane des cellules eucaryotes. Le vecteur cellulaire est capable d’encapsider le plasmide thérapeutique et de le délivrer suite à son internalisation. Le plasmide thérapeutique exprime un ou plusieurs gènes thérapeutiques répondant à la physiopathologie ciblée. Il possède une séquence assurant son encapsidation dans le vecteur cellulaire, et une séquence DTS (DNA nuclear targeting sequence) pour son acheminement au sein du noyau de la cellule cible.

Le DVS améliore les problématiques sous-jacentes à la vectorisation. Les caractéristiques du vecteur tissulaire apportent une solution aux problèmes de spécificité et d’élimination par le système immunitaire rencontrés par les vecteurs. Les caractéristiques du vecteur cellulaire renforcent la spécificité du vecteur et apportent une solution pour le passage des membranes et de la délivrance d’agent thérapeutique. Le DVS devient un vecteur des plus spécifiques permettant le transport d’un ou plusieurs inserts géniques dans un but thérapeutique avec une grande efficacité.

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Application du DVS
La thérapie génique permet actuellement de traiter de nombreuses pathologies. Le DVS est un nouvel outil pour intégrer un insert génique dans une cellule cible. Nous avons choisi d’utiliser le DVS dans le cadre du cancer du poumon. De nos jours, le cancer du poumon est le cancer le plus répandu. Souvent associé au tabac, il peut également toucher des personnes qui n’ont jamais fumé.

Le cancer du poumon peut être séparé en plusieurs types :

-	Les cancers épidermoïdes (35-40 %) -	Les adénocarcinomes (25-35 %) -	Les carcinomes à grandes cellules (10-15 %) -	Les carcinomes à petites cellules (20-25 %)

Dans chaque cas, comme dans la plupart des cancers, les gènes suppresseurs de tumeur sont mutés et deviennent non fonctionnels. Le DVS apporte donc les gènes suppresseurs de tumeurs « wild type » et de leurs promoteurs dans les cellules cancéreuses du poumon. Le cancer du poumon a été choisi en conséquence du tropisme naturel du vecteur tissulaire, Mycobacterium avium, pour le poumon. Dans le poumon il délivre le vecteur cellulaire. Ce dernier infecte des cellules. Dans le cas où les cellules sont saines, les promoteurs des gènes suppresseurs de tumeurs qui sont naturellement présents ne sont pas activés. Les promoteurs du plasmide thérapeutique ne seront pas non plus activés donc il n’y a pas d’induction d’apoptose. Or dans le cas d’infection de cellules tumorales, les promoteurs des gènes suppresseurs de tumeurs sont activés mais leurs séquences sont mutées donc les protéines sont non fonctionnelles et la cascade apoptotique n’est pas activée. Le plasmide thérapeutique apporte une nouvelle séquence de ces gènes suppresseurs de tumeurs avec leurs promoteurs. Ces promoteurs sont activés et les nouvelles protéines transcrites sont fonctionnelles, dès lors elles peuvent induire la cascade apoptotique de la cellule malade.

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Perspectives
Le DVS est un outil utilisable dans le cadre de nombreuses maladies. Il est peut être adapté aux pathologies par le choix stratégique du vecteur tissulaire. En fonction du tropisme de la souche bactérienne choisie, différents organes sont atteints. De plus le DVS est modulable grâce au plasmide thérapeutique qui contient des séquences génétiques interchangeables selon la maladie visée.

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