Team:SupBiotech-Paris/Thérapies géniques

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La thérapie génique consiste à délivrer un gène spécifiquement à des cellules ou tissus cibles avec une toxicité minimale. Remplacer un gène défectif par un gène sain et ainsi restaurer la fonction perdue du gène chez le patient est l’essence même de cette thérapie. La thérapie génique représente un outil prometteur pour le traitement de certaines maladies et principalement le cancer : l’administration d’acides nucléiques peut promouvoir ou inhiber la production d’une protéine spécifique, pour induire une réponse thérapeutique.<br>
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Contrairement aux médicaments qui agissent sur l’activité et le fonctionnement d’une  protéine, les gènes thérapeutiques interviennent plus en amont, à la source même du dysfonctionnement.<br>
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Cependant, l’<i>ex vivo</i> reste la technique d’administration la plus utilisée, comme en témoignent de nombreux essais cliniques. <br>
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Identifier le gène que l’on va cibler nécessite de répondre à plusieurs questions : quel est le gène que l’on retrouve dans les voies de signalisation de la maladie ? Ce gène est il exprimé au début, ou en phase finale de l’expression de la maladie ? Il se peut en effet, que l’inhibition du gène cible ne soit pas suffisante pour inhiber l’expression de la maladie.<br>
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Ainsi, pour le traitement du cancer, les gènes cibles ainsi que les stratégies sont nombreuses : le suppresseur de tumeur p53, l’inhibition d’oncogènes avec des oligonucléotides anti-sens, l’utilisation de ribozymes et de siRNA.<br>
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En effet, le cancer peut être le résultat d’un dommage de l’ADN du aux carcinogènes ou peut apparaitre spontanément lors de la réplication de l’ADN. L’incapacité à corriger cette erreur à cause d’une mutation des gènes de réparation ou l’absence de gènes de contrôle du cycle cellulaire peut donner à la cellule un avantage de croissance. Ce sont alors ces gènes qui vont constituer les meilleures cibles de la thérapie génique dans le traitement du cancer.<br>
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Une fois les gènes identifiés, le succès de la thérapie génique dépend de l’efficacité du transfert du gène dans la cellule. Le transport du gène-médicament est une des problématiques les plus difficiles que rencontre la thérapie génique. Trouver un système de transfert efficace qui stabilise, induit et exprime le transgène n’a pas encore été trouvé.
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Le transfert du gène-médicament nu dans les cellules reste peu efficace. L’expression du gène médicament est faible aussi bien en intensité qu’en durée étant donné la nature polyanionique de l’ADN qui ne lui permet pas de franchir la barrière que constitue la membrane cellulaire. Ainsi, il faut environ 100 000 molécules d’ADN par cellule cible pour qu’une seule séquence d’ADN parvienne à pénétrer dans le noyau. 
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A cela, s’ajoute l’inefficacité  du transfert de ce médicament nu. En effet  l’utilisation d’ADN nu diminue l’efficacité du ciblage vers un tissu donné, ainsi le nombre de cellules ayant incorporé le gène-médicament reste faible. Or, l’objectif de l’industrie pharmaceutique est l’administration, par voie systémique, de ces gènes.
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Une des solutions consiste à intégrer l’ADN dans un vecteur. Ce dernier doit répondre à plusieurs critères :<br>
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- cibler la cellule désirée avec une grande spécificité,<br>
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… la thérapie génique a fait ses preuves pour le traitement des maladies monogéniques, comme l’hémophilie, ou encore le cancer. L’évolution de la biologie moléculaire et cellulaire combinée aux avancés en bioinformatique rendent le concept de la thérapie génique encore plus prometteur… Cependant, cet outil doit encore être optimisé, notamment en ce qui concerne le transport du gène médicament. En effet, malgré l’abondance des recherches sur ce sujet, il n’existe toujours pas de vecteur efficace.<br>
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Le succès de la thérapie génique réside donc dans la capacité à transporter le gène dans la cellule cible et à obtenir un haut niveau d’expression. Il apparait alors nécessaire de '''concevoir un nouveau vecteur'''.<br>
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La thérapie génique [1]

La thérapie génique consiste à délivrer un gène spécifiquement à des cellules ou tissus cibles avec une toxicité minimale. Remplacer un gène défectif par un gène sain et ainsi restaurer la fonction perdue du gène chez le patient est l’essence même de cette thérapie. La thérapie génique représente un outil prometteur pour le traitement de certaines maladies et principalement le cancer : l’administration d’acides nucléiques peut promouvoir ou inhiber la production d’une protéine spécifique, pour induire une réponse thérapeutique.

Contrairement aux médicaments qui agissent sur l’activité et le fonctionnement d’une protéine, les gènes thérapeutiques interviennent plus en amont, à la source même du dysfonctionnement.


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Mode d’administration [2]

Le gène peut être délivré ex vivo ou in vivo. Ex vivo, les cellules sont prélevées à partir d’un tissu du patient, puis exposées au gène-médicament. Une fois sélectionnées, les cellules transgéniques sont réintroduites dans l’organisme du patient. Le gène peut également être délivré in vivo : l’ADN est directement injecté chez le patient, généralement dans le tissu qui doit être traité, afin d’accroître l’efficacité du transfert. Ce protocole simple présente l’avantage de ne pas nécessiter d’intervention chirurgicale.
Cependant, l’ex vivo reste la technique d’administration la plus utilisée, comme en témoignent de nombreux essais cliniques.


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La thérapie génique et ses problématiques [1,3]

La thérapie génique fait face à plusieurs problématiques qui réduisent son efficacité chez l’Homme :

- identifier les mutations responsables de la maladie,
- identifier les gènes sains,
- délivrer le gène médicament à la cellule cible,
- optimiser l’expression du gène médicament.

Identifier le gène que l’on va cibler nécessite de répondre à plusieurs questions : quel est le gène que l’on retrouve dans les voies de signalisation de la maladie ? Ce gène est il exprimé au début, ou en phase finale de l’expression de la maladie ? Il se peut en effet, que l’inhibition du gène cible ne soit pas suffisante pour inhiber l’expression de la maladie.
Ainsi, pour le traitement du cancer, les gènes cibles ainsi que les stratégies sont nombreuses : le suppresseur de tumeur p53, l’inhibition d’oncogènes avec des oligonucléotides anti-sens, l’utilisation de ribozymes et de siRNA.
En effet, le cancer peut être le résultat d’un dommage de l’ADN du aux carcinogènes ou peut apparaitre spontanément lors de la réplication de l’ADN. L’incapacité à corriger cette erreur à cause d’une mutation des gènes de réparation ou l’absence de gènes de contrôle du cycle cellulaire peut donner à la cellule un avantage de croissance. Ce sont alors ces gènes qui vont constituer les meilleures cibles de la thérapie génique dans le traitement du cancer.


Une fois les gènes identifiés, le succès de la thérapie génique dépend de l’efficacité du transfert du gène dans la cellule. Le transport du gène-médicament est une des problématiques les plus difficiles que rencontre la thérapie génique. Trouver un système de transfert efficace qui stabilise, induit et exprime le transgène n’a pas encore été trouvé. Le transfert du gène-médicament nu dans les cellules reste peu efficace. L’expression du gène médicament est faible aussi bien en intensité qu’en durée étant donné la nature polyanionique de l’ADN qui ne lui permet pas de franchir la barrière que constitue la membrane cellulaire. Ainsi, il faut environ 100 000 molécules d’ADN par cellule cible pour qu’une seule séquence d’ADN parvienne à pénétrer dans le noyau. A cela, s’ajoute l’inefficacité du transfert de ce médicament nu. En effet l’utilisation d’ADN nu diminue l’efficacité du ciblage vers un tissu donné, ainsi le nombre de cellules ayant incorporé le gène-médicament reste faible. Or, l’objectif de l’industrie pharmaceutique est l’administration, par voie systémique, de ces gènes.


Une des solutions consiste à intégrer l’ADN dans un vecteur. Ce dernier doit répondre à plusieurs critères :

- être capable de protéger l’ADN,
- cibler la cellule désirée avec une grande spécificité,
- délivrer le gène facilement à travers la membrane de la cellule,
- délivrer le gène jusqu’au noyau afin de permettre son expression.


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En conclusion…

… la thérapie génique a fait ses preuves pour le traitement des maladies monogéniques, comme l’hémophilie, ou encore le cancer. L’évolution de la biologie moléculaire et cellulaire combinée aux avancés en bioinformatique rendent le concept de la thérapie génique encore plus prometteur… Cependant, cet outil doit encore être optimisé, notamment en ce qui concerne le transport du gène médicament. En effet, malgré l’abondance des recherches sur ce sujet, il n’existe toujours pas de vecteur efficace.

Le succès de la thérapie génique réside donc dans la capacité à transporter le gène dans la cellule cible et à obtenir un haut niveau d’expression. Il apparait alors nécessaire de concevoir un nouveau vecteur.


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